FAQ

Le schwannomatosi sono rare malattie genetiche caratterizzate dalla comparsa di tumori benigni (chiamati schwannomi) che si sviluppano lungo i nervi periferici. Questo gruppo di condizioni comprende la schwannomatosi correlata al gene NF2, precedentemente denominata neurofibromatosi di tipo 2 (NF2), causata da alterazioni che coinvolgono il gene NF2, e le schwannomatosi correlate ai geni LZTR1 e SMARCB1.
La NF2 si caratterizza poi per una maggior predisposizione allo sviluppo di lesioni intracraniche, come schwannomi vestibolari (o neurinomi del nervo acustico), meningiomi o ependimomi spinali, determinando talvolta un quadro clinico più grave.
Raramente anche i pazienti con schwannomatosi correlata al gene SMARCB1 manifestano meningiomi.
È comunque importante sottolineare che la gravità clinica delle schwannomatosi è ampiamente variabile tra i vari soggetti affetti, anche all’interno della stessa famiglia.
Le schwannomatosi correlate ai geni LZTR1 e SMARCB1 sono malattie rarissime e non esiste nessuna terapia medica approvata (possibile solo un trattamento chirurgico).

Mentre la Schwannomatosi correlata a NF2 (un tempo chiamata Neurofibromatosi 2) predispone alla formazione di neurinomi del nervo acustico, che possono essere bilaterali e determinare deficit uditivo ingravescente fino alla sordità, nelle schwannomatosi correlate ai geni LZTR1 e SMARCB1 in genere questo non accade.

Il mosaicismo è un fenomeno biologico per il quale solo una parte delle cellule dell’organismo presenta la mutazione genetica causativa della malattia. Tale fenomeno è piuttosto comune nei casi di NF2 e schwannomatosi correlata ai geni LZTR1 e SMARCB1. Il grado di mosaicismo (ovvero la percentuale di cellule mutate) può influire sulla gravità della malattia, per cui generalmente chi presenta la mutazione in tutte le cellule dell’organismo (ovvero in forma costituzionale) manifesta un quadro clinico più grave rispetto a chi presenta la mutazione in mosaico.
Per chi è affetto da NF2 o schwannomatosi in mosaico, il rischio di trasmettere la malattia alla prole non è quantificabile con precisione, ma può arrivare fino al 50% (come per chi è affetto da una forma costituzionale). Qualora la mutazione venga trasmessa alla prole, i figli presenteranno la condizione in forma costituzionale; pertanto, saranno maggiormente a rischio di sviluppare un quadro grave.
È comunque sempre raccomandato per i pazienti affetti da NF2 o schwannomatosi discutere i rischi riproduttivi in sede di consulenza con un medico specialista in genetica medica.

Ad oggi, non è ancora possibile formulare una definitiva correlazione tra il tipo di mutazione del gene NF2 (genotipo) e la gravità delle manifestazioni della malattia (fenotipo). Tuttavia, i dati disponibili in letteratura scientifica hanno evidenziato che le mutazioni non senso possono associarsi a un quadro clinico più importante, mentre mutazioni missenso e ampie delezioni sono state associate a forme più sfumate.
In ogni caso, la variabilità interindividuale delle manifestazioni cliniche rende estremamente complesso prevedere l’andamento della condizione in base alla mutazione rilevata con il test genetico, pertanto è fondamentale che tutti i pazienti effettuino periodici controlli clinici e strumentali, indipendentemente dal tipo di mutazione presente.

No, non è corretto parlare di “portatore sano” per la NF2, né per le schwannomatosi correlate ai geni LZTR1 e SMARCB1. Queste condizioni, infatti, si trasmettono con modalità autosomica dominante: è sufficiente avere una sola copia alterata del gene perché esista il rischio di sviluppare la malattia. Il concetto di portatore sano si applica invece alle malattie genetiche a trasmissione autosomica recessiva (come fibrosi cistica o talassemia/anemia mediterranea) o recessiva X-linked (come l’emofilia).
Nella NF2 e nelle schwannomatosi legate a LZTR1 e SMARCB1 una sola copia mutata del gene è teoricamente sufficiente per essere considerati affetti. Tuttavia, la malattia può avere penetranza incompleta (cioè non tutte le persone con la mutazione manifestano sintomi, come avviene spesso nel caso di LZTR1) oppure penetranza età-dipendente (come nella NF2, in cui i sintomi possono comparire anche in età adulta avanzata). Questo può far sembrare alcune persone “portatori sani”, ma dal punto di vista genetico non è corretto usare questo termine.

Se nel genitore affetto è stata identificata una mutazione nel gene NF2, è possibile ricercarla nel feto in epoca prenatale, e quindi sapere se ha ereditato o meno la malattia. Nello specifico, potrà essere eseguita la diagnosi prenatale invasiva analizzando il DNA estratto da cellule prelevate tramite villocentesi tra la 10° e la 13° settimana di gravidanza o tramite amniocentesi, dopo la 15° settimana di gravidanza.
In alternativa, nell’ambito di un percorso di procreazione medicalmente assistita (PMA), può essere valutata la fattibilità della diagnosi genetica preimpianto (PGT-M), che consiste nell’effettuare il test genetico direttamente sugli embrioni allo stadio di blastocisti prima che avvenga l’impianto in utero.
Se invece nel genitore affetto non è stata identificata la mutazione causativa della NF2, non è possibile eseguire la diagnosi prenatale o la diagnosi preimpianto per prevenire la ricorrenza della malattia.
Per i pazienti affetti da NF2 che sono interessati ad intraprendere una gravidanza, è quindi molto importante effettuare una consulenza genetica preconcezionale.

La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) e la schwannomatosi NF2 correlata, anche nota come neurofibromatosi di tipo 2 (NF2), sono state storicamente raggruppate perché entrambe sono sindromi neurocutanee: comportano la crescita di tumori lungo i nervi e colpiscono la pelle e il sistema nervoso.
Il progresso della medicina e della scienza ha permesso di definire con maggior precisione le basi biologiche di queste malattie e ha chiarito che si tratta di condizioni patologiche distinte, caratterizzate da manifestazioni cliniche in minima parte sovrapponibili e causate da alterazioni di geni diversi. Nello specifico, la NF1 è causata da mutazioni del gene NF1, che si trova sul cromosoma 17 e codifica per la proteina neurofibromina 1; mentre la NF2 è causata dalla mutazione del gene NF2, che si trova sul cromosoma 22 e codifica per la proteina Merlina.
Infine, le schwannomatosi LZTR1 e SMARCB1 correlate sono causate da alterazioni genetiche nei geni LZTR1 e SMARCB1 (cromosoma 22), e sono anch’esse caratterizzate dalla presenza di schwannomi multipli lungo i nervi periferici e con un rischio molto più basso di sviluppare altri tipi di tumori del sistema nervoso.

Un tumore è benigno quando resta localizzato e cresce piano andando a comprimere le strutture adiacenti ma non migra in altri distretti del corpo, ovvero non metastatizza. Le
schwannomatosi correlate ai geni NF2, LZTR1 e SMARCB1 si caratterizzano per la tendenza a sviluppare tumori per lo più benigni, a differenza della NF1 che è associata più spesso allo sviluppo di tumori maligni.

Generalmente, la probabilità di conservare la funzionalità uditiva e del nervo facciale è più alta in caso di lesioni di dimensioni contenute. Più aumentano le dimensioni, più aumenta il rischio di sviluppare deficit, che possono essere transitori o permanenti. È quindi importante effettuare controlli radiologici periodici per monitorare l’evoluzione delle lesioni. In ogni caso, è fondamentale per l’intervento affidarsi ad un’equipe neurochirurgica esperta nel trattamento della patologia.

Queste patologie sono causate da mutazioni genetiche che possono essere ereditate da un genitore oppure insorgere de novo (non ereditate da un genitore) per eventi casuali che si presentano durante lo sviluppo embrionale. È in ogni caso opportuno, una volta ricevuta la diagnosi, informare i familiari e raccomandare loro di effettuare una consulenza genetica.

La decisione di rimuovere un tumore, come può essere uno schwannoma o un meningioma, deve prendere in considerazione una serie di fattori come la progressione radiologica (il tumore è stabile o tende a crescere?), le manifestazioni cliniche (sta dando sintomi che abbattono la qualità della vita?), la sede, le possibili alternative farmacologiche, lo stato di presentazione generale del paziente.

A differenza dei chemioterapici tradizionali, citotossici (tossici per la cellula), i farmaci come il bevacizumab bersagliano una specifica via di segnalazione molecolare, per tanto sono più selettivi. La chemioterapia attacca indistintamente tutte le cellule che proliferano più velocemente, come le cellule tumorali. Ma anche le cellule della difesa, i globuli rossi, le cellule intestinali ed i follicoli piliferi, e da qui la presentazione clinica tipica di una persona che fa la chemio: difese immunitarie basse, anemia con necessità di trasfusioni, sintomi gastrointestinali, caduta dei capelli. Bevacizumab interferisce invece con una via di segnalazione per la costruzione di nuovi vasi sanguigni attorno alla cellula, in modo da togliere al tumore i nutrienti per crescere.

Generalmente i pazienti con NF2 arrivano ad essere sordi o comunque ad avere un udito compromesso, mentre quelli con le altre schwannomatosi soffrono spesso di dolore neuropatico cronico. E’ chiaro che di fronte a queste condizioni, che pongono una serie di sfide nel quotidiano, la qualità della vita ne risente.
E’ preferibile parlare di vita autosufficiente. E in una parte di casi è possibile, in misura più o meno estesa.
Vi sono numerosi pazienti che necessitano di qualche forma di sostegno o della presenza di un tutor pressoché fisso, per svolgere le attività della giornata, altri invece che riescono ad avere una vita autonoma e autonomamente produttiva.

Questo avviene perché in molti pazienti la mutazione è sporadica, e non è contenuta in tutte le cellule, si parla infatti di “mosaicismo”. Il test genetico eseguito sul sangue periferico, dove la mutazione può non essere presente e quindi, può dare un falso negativo.
Potrebbe essere utile, in questi casi, analizzare direttamente il tessuto tumorale rimosso.
Inoltre, la mutazione può aver coinvolto regioni non codificanti del gene, ossia frammenti del gene che non contengono direttamente le istruzioni per costruire la proteina, ma sono funzionali alla sua costruzione. Queste regioni possono essere difficilmente rilevabili.
Clinicamente la NF2 può essere comunque diagnosticata attraverso dei criteri diagnostici basati su caratteristiche cliniche, che vengono periodicamente revisionati (l’ultima volta nel 2022).

Fonti:
Origins of biallelic inactivation of NF2 in neurofibromatosis type 2 – PubMed
[Type 2 neurofibromatosis: intergenerational differences in genetic and clinical expression] – PubMed

I dati raccolti documentano che le prime manifestazioni possano comparire dai 2 anni fino ad oltre 70. Nella maggior parte dei casi si presentano tra la seconda e la terza decade.
E’ noto che un esordio precoce si associa ad un quadro più grave.

Fonti:
Characterization of early onset neurofibromatosis type 2 – PubMed
Neurofibromatosis type 2 in the elderly population: clinical and molecular features – PubMed

La radiochirurgia è un’opzione terapeutica che può essere considerata laddove la chirurgia tradizionale non sia praticabile o si associ ad un rapporto rischio-beneficio sfavorevole.
Si tratta di una pratica consolidata nei decenni, che in Italia viene erogata da centri di eccellenza, e che di solito, nei casi selezionati, ha ottimi esiti. La radiochirurgia viene eseguita al fine di ridurre i deficit permanenti che potrebbero conseguire ad una manovra chirurgica invasiva, o per raggiungere lesioni inaccessibili.
Il paziente dovrà avere i requisiti opportuni per sottoporsi a un intervento di radiochirurgia, come andrà accertato.
Quali sono i pro e contro?
Basandosi sulla letteratura disponibile, la radiochirurgia rappresenta un’opzione terapeutica efficace per le lesioni associate alla NF2, con risultati assai incoraggianti sia per gli schwannomi vestibolari (neurinomi) che per i meningiomi.
1) Schwannomi vestibolari NF2: i tassi di controllo, ovvero di stabilizzazione, a 10 anni possono arrivare al 92%. Preservazione dell’udito: gli studi rilevano un 40% circa di mantenimento della funzione uditiva a 3 anni. Disfunzione del nervo trigemino nel 2% dei casi e del nervo facciale nel 5% dei casi.
2) Meningiomi NF2: controllo locale con tassi del 96% a 10 anni. Sicurezza: i tassi di radionecrosi sembrano essere di circa il 5% e gli affetti avversi, transitori, del 18%. Sebbene la radiochirurgia rimanga un’opzione valida nella gestione dei tumori associati a NF2, dev’essere valutato sempre il rapporto rischio-beneficio, in particolare in relazione all’età del paziente. Esiste infatti un rischio significativo di trasformazione maligna delle lesioni associate a NF2, che può avvenire a distanza di molti anni e che dev’essere preso in considerazione nel processo decisionale, in particolare nei pazienti più giovani.

Fonti:
Bardia Hajikarimloo 2025 Stereotactic radiosurgery for vestibular schwannomas in neurofibromatosis type 2: a systematic review and meta-analysis –
Letter: Stereotactic Radiosurgery for Vestibular Schwannoma in Neurofibromatosis Type 2: An International Multicenter Case Series of Response and Malignant Transformation Risk
Hannan et al 2025
Radiation treatment of benign tumors in NF2-related-schwannomatosis: A national study of 266 irradiated patients showing a significant increase in malignancy/malignant progression
Evans et al 2023
Fonti:
Gamma knife stereotactic radiosurgery for neurofibromatosis 2 (NF2)-associated meningiomas; a systematic review and meta-analysis –
Long-term outcomes of stereotactic radiosurgery for intracranial schwannoma in neurofibromatosis type 2: a genetic analysis perspective –

Bevacizumab agisce inibendo l’angiogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni che irrorano il tumore, apportandogli il nutrimento necessario per la crescita. Bevacizumab appare più efficace sui neurinomi acustici che sui meningiomi. Questo probabilmente è dovuto a una diversa espressione del VEGF (fattore di crescita vascolare-endoteliale) su questi tumori, la proteina che il Bevacizumab va ad inibire.
Nello specifico, gli studi dimostrano che una risposta radiografica si verifica nel 13-33% dei meningiomi ed è spesso di breve durata.
Sui neurinomi acustici, per contro, supera il 40%, e tende a stabilizzarne la progressione, e in alcuni casi a ridurli, con un miglioramento dei deficit neurologici.
Il 90% dei pazienti ha mantenuto un udito stabile o migliorato dopo un anno di trattamento.
Tuttavia, anche in questo caso la risposta è genericamente provvisoria e non definitiva, può essere utile per posticipare l’intervento chirurgico e preservare più a lungo l’udito.
Bisogna inoltre considerare che la terapia generalmente è a vita, e sebbene ci siano variazioni soggettive tra un paziente e l’altro, la maggior parte dei pazienti sperimenta una perdita di efficacia all’interruzione del trattamento.
La somministrazione della terapia è per via endovenosa, ogni 3 settimane circa, con un dosaggio di 7,5 mg/Kg.

Fonti:
Effect of bevacizumab on non-target intracranial meningiomas and non-vestibular schwannomas in NF2-related schwannomatosis: NF104 – PubMed
Application of bevacizumab in the management of meningiomas: a systematic review and meta-analysis – PubMed
Bevacizumab treatment for meningiomas in NF2: a retrospective analysis of 15 patients – PubMed
Bevacizumab treatment for vestibular schwannoma in a patient with neurofibromatosis type 2: hearing improvement and tumor shrinkage – PubMed
Bevacizumab for NF2-associated vestibular schwannomas of childhood and adolescence – PubMed
The effect of bevacizumab on vestibular schwannoma tumour size and hearing in patients with neurofibromatosis type 2 – PubMed

PRO:
Efficacia sui tumori, in termini di riduzione e/o stabilizzazione, rispettivamente nel 32% e nel 68% dei pazienti.
Miglioramento/preservazione dell’udito e dei sintomi.
CONTRO:
Effetti collaterali come ipertensione, proteinuria, affaticamento, disordini del ciclo mestruale, difficoltà nella guarigione delle ferite.
Secondo uno studio il 29% dei pazienti interrompe la terapia per uno o più di questi effetti avversi.
Necessità di costante monitoraggio della pressione arteriosa e della proteinuria.
Perdita di efficacia alla sospensione e risposta transitoria.

Fonti:
Efficacy of first line of bevacizumab in patients with neurofibromatosis 2-related vestibular schwannomas – PubMed
Efficacy and Toxicity of Bevacizumab in Children with NF2-Related Schwannomatosis: A Systematic Review – PubMed
Long-term toxicity of bevacizumab therapy in neurofibromatosis 2 patients – PubMed

Brigatinib è un inibitore della tirosin-chinasi, una proteina essenziale che permette la proliferazione cellulare.
PRO:
Efficace sui meningiomi, determinandone una riduzione discreta.
Risposta radiografica: meningiomi e schwannomi non-vestibolari mostrano i maggiori benefici.
Preservazione dell’udito.
Miglioramento sintomatico.
Dosaggio: la terapia è somministrata per via orale, a 90 mg/giorno, aumentabile a 180 mg/giorno se tollerata.
CONTRO:
Efficacia limitata sui neurinomi acustici. Ad oggi non sono stati rilevati miglioramenti significativi nel volume di questi tumori.
Effetti collaterali comuni: debolezza, dolori muscolari, crampi, raramente insufficienza renale; disordini gastrointestinali (diarrea, nausea); ipertensione.
Effetti collaterali gravi: polmonari, cardiaci, visivi, pancreatite. Ma i primi studi escludono effetti collaterali di grado 4 o 5 legati a questo trattamento.

Fonti:
Short-term efficacy assessment of brigatinib for the treatment of neurofibromatosis type 2: A retrospective study – PubMed
Brigatinib in NF2-Related Schwannomatosis with Progressive Tumors – PubMed
Efficacy and safety of brigatinib in ALK-positive non-small cell lung cancer treatment: A systematic review and meta-analysis – PubMed

Ad oggi non esiste una cura definitiva, sebbene nel corso degli ultimi vent’anni siano state sviluppate diverse terapie farmacologiche potenzialmente in grado di inibire o rallentare la crescita di lesioni e ridurre/stabilizzare i sintomi.